乳腺癌药物发展简史
前言
乳腺癌是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。男性乳腺癌属罕见的恶性肿瘤，约占所有乳腺癌的1%。年全球新确诊女性乳腺癌病例约万，死亡人数约63万。世界各地区乳腺癌发病率各不相同，但均呈上升趋势。年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发的乳腺癌病例中，约3-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者有30%～40%可发展为晚期，晚期的5年生存率仅20%。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。本文着重讲述乳腺癌治疗的发展历程，涉及化疗、内分泌治疗、分子靶向及免疫疗法等，尤其针对TNBC这一未满足的临床需求，对分子靶向及免疫开发重点进行阐述。
乳腺癌流行病学分析
（1）全球乳腺癌高发
据GLOBOCAN年全球癌症报告显示，年新发乳腺癌2,,例，占总体癌症发病的11.7%，高居第1名，肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌紧随其后；年有,人死于乳腺癌，占总体癌症死亡的6.9%，排第5名，前4名分别是肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌。
▲图1全球年女性乳腺癌年龄标准化发病率（人/,）地图
来源：WHOIARCGLOBOCAN
（2）趋势乳腺癌发病率和死亡率有明显的种族差异。美国和澳大利亚乳腺癌的发病率远高于中国，年美、澳两国乳腺癌发病率分别为中国的4倍和3.95倍。中国乳腺癌发病率在女性癌症患者中高居第1位，近年呈缓慢上升趋势，乳腺癌发病率从年的21.17/,增长到年的31.54/,。-年各国乳腺癌发病率的变化趋势见图2。
▲图2中美澳-年乳腺癌发病率变化趋势（人/,）来源：女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展[J].肿瘤防治研究,,48(1):87-92.乳腺癌在中国女性癌症中死亡率排第3名。美、澳两国的乳腺癌死亡率一直远高于中国，但近年呈明显下降趋势。年同比年，美、澳两国分别减少20.21%和19.76%。而中国乳腺癌死亡率从年的4.87/,逐步上升到年的6.67/,，升高37%。各国乳腺癌-年死亡率变化趋势见图3。
▲图3中美澳2-年乳腺癌死亡率变化趋势（1/,）
来源：女性乳腺癌流行病学趋势及危险因素研究进展[J].肿瘤防治研究,,48(1):87-92.
（3）与女性其他癌症生存率对比据中国癌症数据统计，乳腺癌的五年生存率普遍高于女性生殖系统肿瘤，涉及子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌。生存率最低的是卵巢癌，只有39.1%。乳腺癌的五年生存率分别为子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌的1.13倍、1.37倍和2.1倍。▲图4中国-年癌症五年生存率（/%）的变化趋势
来源：ChangingcancersurvivalinChinaduring-15:apooledanalysisof17population-basedcancerregistries.
LancetGlobHealth.May;6(5):e-e.
分析其原因，可能包括2点：一是乳腺癌早期诊断率明显高于其他妇科肿瘤，有利于患者尽早治疗；另一点是，乳腺癌的发病率高居女性肿瘤第一位，市场潜力巨大，因此成为全球肿瘤药物研发的重点。全球针对乳腺癌和女性生殖系统癌症的药物研发数量对比见图5。
▲图5全球上市及临床在研药物数量对比
来源：Pharmacodia（不统计临床终止、无进展，临床前及更早阶段品种）
乳腺癌治疗概况
乳腺癌分型，包括HR+/HER2-、HER2+（HR+/HR-）和TNBC（三阴性乳腺癌），各分型的人群占比为：70%、15-20%和15%。3种分型中TNBC最为凶险，虽然早期五年生存率可达85%，但是发生转移后的中位总体生存期（mOS）仅1年。TNBC既对常用内分泌治疗无效，又对HER2靶向药无效，治疗选择十分有限，所以亟需上市疗效更好的药物。
最普遍的HR+/HER2-型，I期五年生存率达99%，转移后mOS可达4-5年。早期给予内分泌治疗和化疗；晚期采用芳香化酶抑制剂联用CDK4/6抑制剂作为一线疗法（mPFS达2年)。HER2+乳腺癌患者，初期采用化疗联用HER2靶向药。HER2阳性中的HR+患者可采用内分泌治疗。针对转移晚期HER2+患者，采用紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作一线疗法，mPFS达1.5年。HR+/HER2+晚期采用内分泌疗法联合HER-2靶向，mPFS不足1年。
表1从发病机制、流病、预后和治疗等方面比较了乳腺癌3种分型的具体情况。
▲表1来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.Jan22;(3):-.
备注：AC：阿霉素/环磷酰胺；AC-T：阿霉素/环磷酰胺—紫杉醇；TC：多西紫杉醇/环磷酰胺；TH：紫杉醇/曲妥珠单抗；AC-TH±P：阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗；TCH±P：多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗；AI：芳香化酶抑制剂
全球乳腺癌最新研究进展
乳腺癌的常规治疗，主要包括三类：一是内分泌治疗，如雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂；二是细胞毒类化疗药，包括多西他赛、环磷酰胺和阿霉素等；三是HER2靶向药，如曲妥珠单抗。其中只有细胞毒类化疗药会引发患者的骨髓抑制；他莫昔芬等激素受体调节剂，会导致极个别患者患子宫癌，且使血栓发作的风险提高2.5%；而芳香化酶抑制剂，加大了骨质疏松症相关骨折的风险。表2将三类常规治疗药从作用机制、常见副作用和非常见副作用三个方面进行了对比整理。
▲表2来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.Jan22;(3):-.
01
化疗药应用进展
-年，CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶）化疗方案被应用于乳腺癌患者。年，研究表明AC（阿霉素/环磷酰胺）化疗方案的治疗效果与CMF等效。年，研究表明AC联用紫杉醇的效果优于AC单用。年，TC4（多西紫杉醇/环磷酰胺*4个周期）实现的PFS和OS都优于AC4（阿霉素/环磷酰胺*4个周期）。年，TC6非劣于各种TaxAC方案（阿霉素/环磷酰胺-紫杉醇）。乳腺癌患者的化疗方案近40年的迭代史详见图6。
▲图6近40年乳腺癌新辅助/辅助化疗方案的发展
来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.Jan22;(3):-.
02
内分泌治疗历史
乳腺癌的内分泌治疗已有百年历史。只有激素受体（HR）阳性（雌激素受体（ER）阳性或孕激素受体（PR）阳性）的乳腺癌患者才能从内分泌治疗中获益；而激素非依赖性乳腺癌患者对内分泌治疗无效。内分泌治疗主要通过降低体内雌激素水平，或者抑制雌激素的合成来达到抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的作用。临床上患者ER或者PR阳性程度越高，通常内分泌治疗效果越好。
最开始的内分泌治疗，为切除卵巢、肾上腺或者脑垂体等外科手术的方式。直到年TAM（他昔莫芬）的上市，才使内分泌治疗迈入药物治疗时代。他昔莫芬是一种雌激素受体调节剂，直接作用在雌激素受体上发挥抗肿瘤作用。随后第三代芳香化酶抑制剂（以来曲唑、依西美坦为代表）和雌激素受体下调剂药物（SERD）（如氟维司群）的上市，标志着内分泌治疗进入黄金期。图7标记了内分泌治疗百年发展史的主要里程碑事件。
▲图7乳腺癌内分泌治疗近百年发展史
美国SEER数据显示，ER+乳腺癌患者5年后复发和死亡风险依然较大，50%的复发和67%的死亡发生在5-15年。年，邵志敏教授针对多例中国人群ER+早期乳腺癌术后复发高峰进行了研究，发现复发高峰出现在第2年和第9.5年。术后仅5年的内分泌治疗无法覆盖ER阳性乳腺癌5年后的复发高峰。临床研究表明，化疗后停经半年以上的患者OS明显改善，相对复发风险下降30%，相对死亡风险下降24%。因此，通过抑制卵巢功能使病人进入绝经状态可以实现生存获益。年一项SOFT研究结果的公布，确立了OFS（卵巢功能抑制）+TAM（他昔莫芬）/AI（芳香化酶抑制剂）在早期HR+中高危乳腺癌的金标准治疗地位。
帕博替尼于年获批上市，用于HR+/HER2阴性乳腺癌的治疗。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，与单纯的内分泌治疗相比显著提高了晚期乳腺癌的疗效，突破了无进展生存的2年关卡，标志着乳腺癌内分泌治疗靶向时代的到来。
03
靶向治疗
HER2阳性靶向疗法
曲妥珠单抗（商品名Hercepin），最早于年获得美国FDA的批准上市，联用紫杉醇治疗HER2阳性的晚期乳腺癌患者的一线治疗。联用组与紫杉醇组的无进展生存期分别为：6.7月vs2.5月。至此，乳腺癌患者的治疗进入靶向疗法时代。年罗氏的又一HER2单抗获得FDA上市批准，即帕妥珠单抗（商品名Perjeta）。至此，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛成为HER2阳性乳腺癌的一线疗法。年罗氏研发的T-DM1（商品名Kadcyla）作为全球首款HER2靶向ADC药物，获得FDA批准上市用于HER2+转移性乳腺癌二线及以上治疗。它是将曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1（一种美登素衍生物）通过MCClinker连接而成。至此，罗氏在HER2阳性乳腺癌的市场格局中占据着主导地位。据报道，年三大HER2靶向抗体品种（Hercepin、Perjeta和Kadcyla）为罗氏制药贡献了1/5的收入。年底，第二款HER2靶向ADC药物Enhertu获批上市。它由一种4肽链接子将曲妥珠单抗与依沙替康（拓扑异构酶抑制剂）的衍生物偶联而成。从此阿斯利康和第一三共制药开始强势进入HER2阳性乳腺癌市场。此外，拉帕替尼、吡咯替尼等HER2靶向TKI，也相继获批上市用于乳腺癌的二线或辅助治疗。近20年HER2靶向疗法上市时间线见图8。▲图8近20年上市HER2靶向乳腺癌时间轴
来源：FDA/NMPA及公开信息整理
HR+/HER2阴性靶向疗法
辉瑞研发的帕博替尼，是全球首款上市的CDK4/6抑制剂。它于年获得美国FDA的批准，联合来曲唑用于HR+/HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的一线治疗。联用组中位PFS达20.2月，来曲唑组中位PFS为10.2月。帕博替尼通过抑制CDK4/6活性，来抑制细胞DNA的合成进而阻断细胞由G1期进展到S期。
奥拉帕尼，是阿斯利康研发的一款PARP抑制剂，于年初获得美国FDA的上市批准，用于治疗携带生殖系BRCA基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌。约20%-25%的遗传性乳腺癌患者和5%-10%的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。
表3整理了近10年上市的CDK4/6、PARP、HER2靶向药物，获批上市的适应症和疗效。
▲表3来源：FDA批准review
NR，未到达；MBC，转移性乳腺癌；IDFS：无侵袭性疾病生存期，从随机分组到首次治疗失败（局部或远处复发或新发癌症或任何原因死亡）的时间。DFS：无病生存期，为患者从随机分组开始到出现肿瘤复发或由任何原因引起死亡之间的时间。
缺少靶向药、预后极差的晚期TNBC
乳腺癌的三种分型中，晚期TNBC的中位OS只有1年左右。晚期转移性TNBC的一线疗法，目前不涉及任何靶向药和免疫疗法，只包括常见化疗药，如紫杉醇类和铂类，能达到的ORR只有30%左右。而HR+/HER2-分型晚期乳腺癌患者，采用AI联合CDK4/6抑制剂作为一线疗法，能获得近60%的ORR，超2年的中位PFS。HER2+分型的晚期乳腺癌患者，采用化疗+HER2靶向作一线的ORR高达80%。因此，TNBC晚期转移性患者，存在着极大的临床需求，以进一步的提高患者的ORR和生存期。
▲表4来源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.Jan22;(3):-.
备注：MBC：转移性乳腺癌；AI：芳香化酶抑制剂
TNBC---仍未满足的临床需求
01
TNBC靶向疗法进展
a.PARP抑制剂TNBC的病理类型通常为基底样型，具有较强的侵袭性，于诊断后3年即可出现远处复发峰值。gBRCA1/2突变（生殖系BRCA1/2突变）在TNBC中占比15%，因此DNA修复缺陷可能成为TNBC患者的潜在治疗靶点。PARP抑制剂利用DNA修复缺陷选择性致死同源重组修复缺陷的细胞，尤其针对BRCA1/2突变的患者。PARP抑制剂Olaparib已被证实对gBRCA突变的肿瘤（乳腺癌和卵巢癌等）有效，但是其是否可用于非gBRCA突变相关的晚期TNBC患者仍有待临床研究。
目前PARP抑制剂与化疗、免疫抑制剂及其他靶点（如血管内皮生长因子受体（VEGFR）、热休克蛋白90（Hsp90）、P13K/AKT/mTOR等）抑制剂联合治疗TNBC的临床研究正在开展。
PARP抑制剂与化疗的联用
Veliparib（维拉帕利），是由Abbvie开发的一款临床在研PARP抑制剂，目前处于临床三期。此前开展了一项二期临床（NCT），旨在研究顺铂±维拉帕利治疗转移性TNBC和BRCA突变的乳腺癌的疗效和安全性。
PARP抑制剂是BRCA突变相关转移性乳腺癌（MBC）的有效抑制剂。目前还没有研究评价PARP联用铂类化疗治疗BRCA野生型（wt）TNBC的疗效。有近一半的BRCAwt-TNBC表现出同源重组缺陷（HRD），导致BRCA样表型，可能使其对PARP抑制剂敏感。该试验比较了gBRCA+、BRCA样和非BRCA样3组MBC使用顺铂+维拉帕利或安慰剂的疗效。共入组/名受试者，均为晚期TNBC患者，其中包括37名gBRCA阳性、名BRCA样型、名非BRCA样型。结果显示：gBRCA+组，PFS得到改善，但是不具有统计学意义；BRCA样组，联用PARP后mPFS得到改善（5.7月vs4.3月），mOS提高（13.7月vs12.1月），ORR增高（45%vs35%）。非BRCA样组联用PARP后并无PFS获益，同样未分类组（75名缺乏生物标记物检测）也没有PFS获益。联用PARP后，3/4级中性粒细胞减少（46%vs19%）和贫血（23%vs7%）发生率增高。因此，铂类+PARP抑制剂在TNBC治疗中的联合用药有待于进一步临床探索。
PARP抑制剂与PD-L1的联用
Dana–Farber癌症中心的一项研究表明，在BRCA缺陷TNBC模型中，PARP抑制剂的功效依赖于瘤内STING通路激活诱导的CD8+T细胞募集。这一发现为联合PARP抑制剂与免疫疗法治疗TNBC提供了理论基础。
一项名为DORA的二期临床（NCT）正在进行，旨在评估Durvalumab（上市PD-L1）联合Olaparib（首个上市PARP抑制剂）对比单药Olaparib作为铂类敏感晚期TNBC的维持治疗。主要终点为PFS，次要终点为OS和ORR。我们可
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