贝伐珠单抗在乳腺癌治疗中的困局赢PFS
文章开始之前先做个小调查??
不管是指南、说明书还是医保政策要求，安罗替尼和阿帕替尼均推荐用于癌症的三线治疗，那么
近两年笔者发现临床上非常喜欢超说明书使用小分子的抗血管生成药物。
小分子抗血管生成药物一般都推荐的二线及二线以上治疗，例如，根据指南、药品说明书、国家医保目录：安罗替尼批准用于晚期肺癌的三线治疗，阿帕替尼批准用于晚期胃癌的三线治疗，瑞戈非尼批准用于晚期结直肠癌三线治疗。也就是说这些小分子抗血管生成药物本是无治疗手段时候最后的一项选择。
但在临床上很多肿瘤医师在执行晚期肿瘤一线/二线治疗方案（PD-1/靶向药物/化疗）时，喜欢加点小分子抗血管生成药以增强疗效。
笔者猜测，可能是因为贝伐珠单抗联合化疗在肺癌治疗大获成功以及厂家坚持不懈的广泛宣传让使很多肿瘤科医师对抗血管生成药物产生一个错觉：抗血管治疗联合使用能增强疗效，用点没错的。但是我不知道大家思考过一个问题没有：年全球乳腺癌的新发病例为万，肺癌新发病例为万，乳腺癌的发病率已经超过了肺癌成为发病率第一高的肿瘤，为什么一个这么大市场的瘤种没有抗血管生成药物的身影？
真相是，在十几年前贝伐珠单抗就开始挑战晚期乳腺癌治疗的一线治疗，早在年贝伐珠单抗甚至已经获得FDA的快速审批，但最终在年贝伐珠单抗遇到严重的滑铁卢，由于当时贝伐珠单抗注射液（商品名：安维汀）还未在国内上市，能用的上贝伐珠单抗的国内病人凤毛麟角，再加之时代久远，大家也很少提及，所以现在知道这个真相人也很少。从事临床研究的工作人员都非常了解这次失败，以至于后来上市抗血管生成药物都失去了染指这块大蛋糕的欲望。
我们今天再来回顾一下贝伐珠单抗在乳腺癌中的三大临床研究，讨论一下为什么抗血管生成药物很难走出「赢PFS」「输OS」的困局。
赢在PFS的贝伐珠单抗
贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究实验设计
年贝伐珠单抗意气风发，E临床研究在顶级期刊新英格兰杂志发布。E是针对晚期转移性乳腺癌患者（MBC）使用紫杉醇联合贝伐珠单抗VS.紫杉醇头对头比较研究。
研究表明，紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗组患者PFS较单用紫杉醇组患者延长接近1倍（mPFS11.8个月VS.5.9个月，P0.），且未见明显增加不良反应，安全性良好。年2月，FDA通过快速审批通道批准了贝伐珠单抗+紫杉醇用于未接受化疗的Her-2阴性晚期转移性乳腺癌患者的一线治疗。
E研究的巨大成功给了后来研究者很大的信心，E后雨后春笋般的很多研究报道有力的支持贝伐珠单抗在治疗MBC一线和二线治疗地位。例如：
年Shaughnessy和Brufsky报道，对一线化疗治疗失败的MBC患者，贝伐珠单抗联合化疗的PFS明显长于对照组(7.2个月比5.1个月，P=0.)；
年公布的AVADO研究数据，低剂量或高剂量贝伐珠单抗联合多西他赛治疗的Her-2阴性MBC患者PFS均明显长于对照组患者；
年公布的另一项临床研究RIBBON-1入组了多例MBC患者，结果显示，贝伐珠单抗联合卡培他滨或联合紫杉醇/蒽环类治疗的Her-2阴性MBC患者PFS均明显长于单纯化疗者（前者mPFS8.6个月VS.5.7个月，P=0.；后者mPFS9.2个月比8.0个月，P=0.）。
在这些研究里E/AVADO/RIBBON-1被称为贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究。
图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究PFS汇总分析（参考文献1）
三大临床研究均将PFS列为主要的研究终点。PFS结果汇总分析，化疗中加入贝伐珠单抗PFS获得了统计学上显著的获益[总体HR为0.70（95%CI，0.57至0.86）]，相当于将基于贝伐珠单抗的治疗方案的无疾病进展危险降低30%。在研究之间观察到具有统计学意义的异质性（P=0.），I2=77%。
年的风云突变
图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究最终结果
图：贝伐珠单抗单抗在晚期乳腺癌三大临床研究OS汇总分析（参考文献1）
随着在三大临床研究推进，在年三大研究的OS结果全部出炉。最终OS结果令人大跌眼镜，三大研究集体沦陷，巨大的PFS优势并没有转化成OS的获益，OS汇总结果HR0.95,95%CI,0.85-1.06。
随后在年7月20日FDA药物评估和研究中心的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上，FDA综合E，AVADO和RIBBON-1这3项临床试验的疗效和安全数据，发现贝伐珠单抗仅能延长患者PFS，却不能改善患者OS，而且严重不良反应的发生比例却有所提高，在投票环节，以12票赞成对1票反对的结果撤销了贝伐珠单抗联合化疗相用于晚期乳腺癌的一线治疗批准。
其他的一些小分子抗血管生成药物（TKIs）舒尼替尼等在晚期乳腺癌临床研究基本以失败告终，联合化疗或其他靶向治疗对生存时间无明显改善，而单药总缓解率在11%以下。
反弹性增长（reboundgrowth）
乳腺癌抗血管生成治疗始终跳不出「赢PFS，输OS」的困境引发新药研发和临床研究领域对此的思考。
对于抗血管生成药物耐药机制研究发现，抗血管生成治疗未延长OS，首要原因当属停药后的「反弹性增长（reboundgrowth）」。经典证据是Mancuso等发现，使用抗血管生成药物7天后动物移植瘤MVD明显降低，但停药7天后又几乎恢复原状。这源于抗血管使肿瘤血管退缩，缺氧环境导致瘤内的缺氧诱导因子（HIF）上调，激活c-MET-VEGF通路。一旦停止使用抗血管生成药物，失去抑制的新血管就会大量生成而使肿瘤「反弹」。
图：A，未经抗血管生成治疗的肿瘤密集血管；B，经过7天抗血管生成治疗后的血管开始正常化，血管密度稀疏；C，抗血管生成治疗停药2天后，血管开始迅速再生；D，抗血管生成治疗停药7天后，正常血管再次被肿瘤血管取代，其密度已经恢复到抗血管治疗前水平。（图源：参考文献2）
再谈「A+T」的争议
图：NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）
实际上在肺癌领域也有赢「PFS」输「OS」的案例，那就是这几年争议颇多的「A+T」模式。
虽然厄洛替尼+贝伐珠单抗（A+T）治疗模式得到EMA的批准和NCCN/CSCO指南推荐用于EGFR突变的晚期NSCLC，但这种治疗模式始终没有得到FDA批准，我们不禁要问为什么？仔细梳理一下会发现：
「A+T」三大临床研究JO/NEJ/CTONG仅仅证实了「A+T」模式的PFS获益，并没有OS显著获益确凿证据。而JO研究最终结果发现，「A+T」与单独的厄洛替尼相比OS疗效相当，「A+T」中位OS甚至比单药厄洛替尼的OS还低0.4个月(mOS47.0mvs47.4m;HR0.81;95%CI,0.53-1.23;P=0.)。
前事不忘、后事之师，现在想想：在「贝伐珠单抗治疗乳腺癌适应症撤回」的前车之鉴情况下，FDA慎重的搁置了「A+T」审批也是很自然而然的事了。
图：JO的PFS（A）和OS（B）结果（参考文献3）
最后的话
陆舜教授进行MDT的时候多次提出我国抗血管生成类药物存在用的太过的情况。笔者也认为：
抗血管生成药物存在停药后的「反弹性增长」，大多数「PFS」不能转化成「OS」的获益的情况需要高度警惕。所以所谓的能增强疗效的「PFS」或者「ORR」并不是评价抗血管生成药物一个很好的指标，OS才是评价抗血管生成药物疗效最终标准。
话题互动对于小分子抗血管生成药物的临床使用
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投稿及合作：yinqihang
dxy.cn题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献：
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2.MancusoMR,DavisR,NorbergSM,OBrienS,SenninoB,NakaharaT,YaoVJ,InaiT,BrooksP,FreimarkB,ShalinskyDR,Hu-LoweDD,McDonaldDM.RapidvascularregrowthintumorsafterreversalofVEGFinhibition.JClinInvest.Oct;(10):-21
3.YamamotoN,SetoT,NishioM,GotoK,YamamotoN,OkamotoI,YamanakaT,TanakaM,TakahashiK,FukuokaM.Erlotinibplusbevacizumabvserlotinibmonotherapyasfirst-linetreatmentforadvancedEGFRmutation-positivenon-squamousnon-small-celllungcancer:Survivalfollow-upresultsoftherandomizedJOstudy.LungCancer.Jan;:20-24
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